近百条管线齐开，四环医药如何做“不烧钱的创新药”？
‘作为押注创新药的先行者，四环医药已经在这条难而正确的道路上行走了10年之久。在长久的资金投入与埋头研发之后，四环医药的创新回报期即将到来。’
——晨哨并购 Kevin
年初至今，四环医药（00460.HK）因近期多个板块业务的进展及重点产品的研发进展饱受关注，其在医美产业的布局成为外界关注的焦点。
实际上，虽然四环医药的医美产业发展已经步入正轨，未来市场前景颇为乐观，但总体来说，医美产业只是四环医药的冰山一角。
四环医药的更多价值，体现在其少为人知的创新药业务上。
11月25日，四环医药发布公告，中国国家药品监督管理局同意在研1类创新药吡罗西尼联合芳香化酶抑制剂的联合治疗开展III期临床试验，早在今年8月，吡罗西尼与氟维司群的联合治疗已获批开展III期临床试验；标志着轩竹生物在乳腺癌领域产品的研发上的重大进展。
10月22日，四环医药发布公告，中国国家药品监督管理局已受理安纳拉唑钠肠溶片的新药上市申请（NDA）。安纳拉唑钠肠溶片是四环医药附属公司轩竹生物第一个递交的新药上市申请，该新药获得受理标志着轩竹生物踏入从研发步入商业化发展的新里程。
几乎同时，轩竹生物收到国家药品监督管理局药品审评中心同意在研创新药XZP-3621开展III期临床试验的申请，具体适应症为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），这标志着轩竹生物在非小细胞肺癌领域首个产品进入关键开发阶段。
而实际上，四环医药的漫漫创新药之路，早在10年前便已开始。
发力创新，十年饮冰
早在2010年，港股上市之初，四环医药便引入6家基石投资者，其中有高瓴资本、索罗斯旗下的量子基金以及马云和虞锋成立的云锋基金。
头部机构的看好也引来了其它普通投资者的追捧，四环医药被23万人认购，成为了当年的“冻资王”。
不过受到热捧的四环医药并没有被一时的热度冲昏头脑。这家公司清醒地认识到，只有创新，才是医药公司增长的发动机。
于是四环医药在2012年全资收购轩竹生物，其后更投入20亿元发力创新药领域，彼时中国医药(11.250, -0.03, -0.27%)创新刚刚起步，医药创新企业屈指可数，四环医药堪称押注创新的先行企业。
在此之后，四环医药一直潜心创新，不声不响地走过了10年。
近年来，随着中国医药领域的发展，越来越多医药企业发现创新的重要性，并不断在研发上投入资金。创新药企不断涌现，并借着科创板的热潮走入投资者们的视野，成为市场上炙手可热的标的。
创新药从默默无闻到人尽皆知，已经成为了市场的香饽饽。而四环医药则默默无闻地进行创新，直到今天。
如今，轩竹生物即将进入收获期。
十年积累之后，轩竹生物已经成长为国内一流的、具备小分子和大分子自主研发能力的创新药研发公司，也是国内乳腺癌赛道布局最全面的公司之一，对乳腺癌的主要靶点进行了全面的布局。此外，轩竹生物在肿瘤、代谢、感染、消化及男性健康等具有重大临床需求的领域建立了丰富的药物管线，始终坚持自主研发，不依赖License in 和CRO，具备持续创新、产出的能力。拥有在研管线25个，具备超过600项发明专利申请，并拥有这些药物的全球IP，具有License-out的潜力。
轩竹生物药物管线一览
此次获批III期临床的吡罗西尼是一种全新结构的CDK4/6抑制剂，有望克服激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者内分泌治疗的耐药问题；同时亦观察到吡罗西尼单药针对多线治疗的晚期乳腺癌患者有明显疗效。临床前研究结果表明，吡罗西尼具有独特的药代动力学特征，能够有效通过血脑屏障，对乳腺癌脑转移的患者和脑癌患者预期会产生良好疗效。此外，由于CDK4/6新颖的靶点作用机制，吡罗西尼可以和多个靶点药物联用，具有重要的临床意义和广阔的市场前景。
为了搭配吡罗西尼，轩竹生物还同步引进了氟维司群的中国权益，预计明年年初申报ANDA，进度国内前三。另外，针对HER2+领域轩竹生物布局了3个大分子生物药，帕妥珠生物类似药（KM118），预计会在2021.12进入III期。另外两个大分子药品在双抗及双抗ADC中都有比较新的创新型，是HER2靶点的下一代创新药，分别为针对HER2中高表达的HER2双特异性抗体药物KM257以及针对HER2中低表达的HER2双特异性抗体药物偶联物药物KM501。KM257预计2021.11申报IND，2022年初开启I期临床。双抗-ADC（KM 501）创新型更强，是国内首个申请专利的双抗-ADC，同类药中具备First in class的潜力，预计明年申报IND。此外，轩竹还准备引进三阴性乳腺癌的管线，来丰富乳腺癌管线布局。
再以轩竹生物已被受理新药上市申请的安纳拉唑钠肠溶片为例，该药物是一款针对十二指肠溃疡的新药，也是目前国内唯一一个具有自主知识产权的质子泵抑制剂（PPI）。
质子泵抑制剂是一种常用的消化系统抑酸药物，其适应症相当广泛，包括胃炎、反流性食管炎、消化道溃疡、消化道出血，幽门螺旋杆菌联合治疗等。而安纳拉唑钠肠溶片的安全性及症状缓解均优于同类产品，一旦上市，将在当前国内的质子泵抑制剂市场中具备强而有力的竞争优势。
轩竹进入III期的XZP-3621，同样具有巨大的市场规模，2020年，国内ALK抑制剂（克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼）的市场规模便达到约人民币18.3亿元。而XZP-3621为新一代的ALK/ROS1双靶点抑制剂，药效优于已上市产品，且临床研究结果表明具有更好的安全性，安全窗口高于一代及二代ALK抑制剂。
XZP-3621如果能在III期临床中获得成功并获批，有望成为新一代ALK抑制剂中的Best-in-class，成为四环医药业绩增长的新抓手。
实际上，像吡罗西尼、安纳拉唑钠肠溶片和XZP-3621一样颇具价值的药物，在轩竹生物的研发管线中比比皆是。无论是治疗非小细胞肺癌的NTRK/ROS1双靶点抑制剂XZP-5955，还是治疗ED的复达那非，都拥有广阔的市场前景。
一方面，除了轩竹生物之外，四环医药旗下还有专注糖尿病药物的惠升生物。该公司是目前国内唯一一家实现糖尿病及并发症领域全产品覆盖的企业，多款产品进入临床I期至III期阶段，创新产品持续涌现。包括其自主研发的创新药SGLT-2抑制剂加格列净正在进行NDA申报准备；第四代德谷胰岛素、德谷门冬双胰岛素等重磅产品，临床进展领跑行业，均有望成为国产第一家上市。GLP-1系列产品中利拉鲁肽即将进入III期，重磅产品将在未来三到五年内陆续上市。
惠升生物研发管线一览
而更值得一提的是，在建立并维持庞大自研管线的同时，四环医药却没有资金上的顾虑，比其它创新药企更加从容。
“不烧钱”的创新药企
作为一家创新药企，研发经费必不可少。而由于研发、审批乃至生产销售的困难，所以对于大部分尚无产品的创新药企来说，连年巨额亏损是必经之路。即便产品推出，也需要相当的时间才有机会扭亏为盈。
因此，创新药企的成长，往往伴随着一轮又一轮的融资，以及持续的研发“烧钱”。
但对于四环医药而言，却不需要依靠外部融资来支撑创新。因为他们拥有强大的“现金牛”，可以帮助公司获得源源不断的研发资金。
这头牛，便是公司的仿制药、原料药与CDMO业务。
在过往的发展中，四环医药积累了大量仿制药产品，仅2021年上半年，便有7款仿制药取得生产批件。而该公司旗下的澳合研究院常年致力于高端仿制药研发，并取得了丰硕的成果。在其研发管线中，还有很多仿制药正逐渐上市。
澳合研究院仿制药研发管线一览
今年7月，四环医药开发的盐酸莫西沙星氯化钠注射液获得国家药监局颁发的《药品注册证书》。该药物国内销售额超20亿元，并且还在持续增长，成为抗感染领域的重要药物。
而在11月9日，四环医药再次宣布，其开发的硫酸氢氯吡格雷片获得中国国家药品监督管理局颁发的生产批件，允许该产品生产。该产品是治疗脑卒中、心肌梗死及其他外周动脉疾病的一线用药，在血小板聚集领域市占比一直维持在60%以上。
重磅仿制药产品的接连获批，给了四环医药加速发展的动力。2021年上半年，四环医药非重点监控目录仿制药销售额达11.91亿元，较去年同期增长122%。
而在原料药与CDMO方面，该公司主攻抗病毒、抗凝血、抗真菌药物等领域，形成突出的产品系列特色及核心竞争力， 产品供应全球市场。
四环医药原料药有 100 家以上国外客户，包括日本头部的仿制药公司 Kaneka ，韩国仿制药领域前三名的 Hanmi、 Dong A及印度前二十工厂中半数以上的公司都与其保持着长期友好的合作；国内客户近 50 家，包括恒瑞、正大天晴、扬子江、科伦等。四环医药现有CDMO客户也包括韩国几家头部企业和日本头部原研企业。
由此可见，四环医药不仅依靠着现有药物的持续收益，在药物研发领域十年磨剑，积累了大量具有竞争力的创新管线，且在药物的合规、获批领域乃至生产销售方面同样具有丰富的经验，积累了相当扎实的“内功”。
而依靠这份内功，四环医药还有更远大的可能性。
四环医药的Big Pharma潜力
当前，中国创新药领域投资火热，市场上有大量优质Biotech公司存在。然而这些公司擅长研发，拥有先进的技术，但公司没有生产与销售能力，想要在研发之后继续发展，要么自己组建团队，要么寻找CDMO代工、CSO代销，成本并不算低。
随着市场上的创新药企逐渐走向后期，单纯的Biotech想要独立促成产品过审，并发展成为有生产销售能力的Bio Pharma，所需要面临的障碍与竞争将越来越多。
正在走向收获期、即将获得超额利润的四环医药，便有望成为这些Biotech的归宿。
四环医药投入逾20亿元打造了具备高效率低成本优势的现代化生产平台，旗下多个原料药及制剂生产平台拥有最全剂型的生产能力、富足的产能，具备显著成本优势。
此外，四环医药还拥有市场公认的强大的销售能力，其所拥有的覆盖全国、专业而高效的学术营销团队和商务销售网络，通过所合作的超过3000家分销商及背后超过20000人的销售团队，实现近15000家医院覆盖，及100%一线和新一线城市覆盖，具备极强的新产品上市的“变现”能力，既能推动现有产品快速渗透，又能实现新产品的高速变现。
无论是高效率低成本的销售平台、亦或是强大的销售能力，其所产生的协同效应都能快速辅助旗下创新药平台快速实现商业化及销售业绩成长。
因此，作为拥有丰富经验的医药公司，四环医药能够在研发产品获批上市后或者在引进新的创新产品后，快速地帮助这些新产品直接进行市场准入、生产、销售等一系列工作。
这也是国外所有Big Pharma崛起与持续发展的重要途径。通过自研与并购的结合，跨国药企们不断巩固公司的竞争力，在茫茫药海中寻得下一个“重磅炸弹”药物，并获得新一轮的爆发增长。
如今的中国，拥有Big Pharma潜力的药企屈指可数，医药大企业对各类中小型Biotech公司的收购仍处于起步阶段。在此情况下，拥有找到优秀企业的能力和果断出手的决心，便显得格外重要。
实际上，四环医药对收购颇为在行。从上市以前收购整合的北京四环制药、深圳四环医药，到上市后的轩竹生物、吉林遨通、吉林佳辉，再到今年的康明百奥等等，四环医药依靠着收购不断扩大研发、生产、销售能力，在成为Big Pharma方面做足了准备。
距离真正的爆发，只等一个明星药物的出现。
这个明星药物，可能是吡罗西尼、加格列净，也可能是XZP-3621、第四代德谷胰岛素、德谷门冬双胰岛素，还可能是轩竹生物与惠升生物管线内的任何一款创新药。但无论是哪一款药物挺身而出，都将给四环医药这辆已经颇具规模的医药列车注入前所未有的动力。
